Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine rasch progrediente neurodegenerative Erkrankung, die selektiv die oberen und unteren Motoneurone betrifft. Degeneriert das erste Motoneuron im motorischen Kortex und in der Pyramidenbahn sowie das zweite Motoneuron im Vorderhorn des Rückenmarks und in den motorischen Hirnnervenkernen, resultieren eine fortschreitende Muskelschwäche, Muskelatrophie und Zeichen der Spastik. Charakteristisch ist die Kombination aus Symptomen des oberen und unteren Motoneurons bei weitgehend erhaltener Sensibilität. Die Erkrankung gilt heute als multifaktoriell bedingt. Evidenzbasierte pathophysiologische Konzepte umfassen Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität, oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion, Störungen des axonalen Transports, neuroinflammatorische Prozesse sowie die Ablagerung fehlgefalteter Proteine wie TDP-43.

Die Inzidenz beträgt etwa zwei bis drei Neuerkrankungen pro 100.000 Personen pro Jahr, die Prävalenz liegt bei ungefähr fünf bis acht pro 100.000. Der Erkrankungsbeginn liegt typischerweise zwischen dem 55. und 70. Lebensjahr, Männer sind etwas häufiger betroffen. Etwa 90 bis 95 Prozent der Fälle treten sporadisch auf, während fünf bis zehn Prozent familiär bedingt sind. Bei den genetischen Formen spielen insbesondere Mutationen im C9orf72-Gen, im SOD1-Gen, im TARDBP-Gen sowie im FUS-Gen eine Rolle. Die C9orf72-Mutation ist in Europa die häufigste genetische Ursache und weist eine enge Assoziation zur frontotemporalen Demenz auf.

Klinisch beginnt die ALS häufig mit einer fokalen Muskelschwäche, beispielsweise einer Handschwäche oder einer Fußheberparese. Hinzu kommen Muskelkrämpfe und Faszikulationen. Im Verlauf treten Zeichen des oberen Motoneurons wie Spastik, gesteigerte Muskeleigenreflexe und pathologische Reflexe sowie Zeichen des unteren Motoneurons wie Muskelatrophie, Paresen und Hyporeflexie auf. Bei bulbärem Beginn entwickeln sich Dysarthrie, Dysphagie und vermehrter Speichelfluss. Obwohl die Sensibilität typischerweise erhalten bleibt, zeigen bis zu 50 Prozent der Betroffenen frontale oder exekutive kognitive Störungen, und etwa 10 bis 15 Prozent erfüllen die Kriterien einer frontotemporalen Demenz.

Die Erkrankung schreitet kontinuierlich voran. Das mediane Überleben liegt bei zwei bis fünf Jahren nach Diagnosestellung, wobei langsam progrediente Verläufe mit einer Überlebenszeit von mehr als zehn Jahren vorkommen. Die häufigste Todesursache ist die respiratorische Insuffizienz infolge der Schwäche der Atemmuskulatur. Prognostisch ungünstig sind ein bulbärer Erkrankungsbeginn, ein höheres Erkrankungsalter und eine frühe respiratorische Beteiligung, während ein spinaler Beginn, jüngeres Alter und eine langsamere Progression mit einer besseren Prognose assoziiert sind.

Die Diagnosestellung beruht primär auf klinischen Kriterien, insbesondere den El-Escorial-Kriterien, ergänzt durch elektrophysiologische Untersuchungen. Die Elektromyographie zeigt Zeichen einer akuten und chronischen Denervierung in verschiedenen Körperregionen. Die Magnetresonanztomographie dient vor allem dem Ausschluss anderer Ursachen wie zervikaler Myelopathien oder struktureller Läsionen. Liquoruntersuchungen sind meist unauffällig. Neurofilament-Leichtketten im Serum oder Liquor sind häufig erhöht und korrelieren mit der Krankheitsaktivität sowie der Prognose.

Eine kausale Heilung existiert bislang nicht, jedoch stehen krankheitsmodifizierende Therapien zur Verfügung. Riluzol, ein Hemmer der glutamatergen Neurotransmission, verlängert das Überleben um mehrere Monate und gilt als Standardtherapie. Edaravon wirkt antioxidativ und zeigt bei ausgewählten Patientengruppen einen moderaten Effekt auf die Progression. Für Patientinnen und Patienten mit nachgewiesener SOD1-Mutation ist mit Tofersen eine Antisense-Therapie zugelassen, die pathophysiologisch gezielt in die Genexpression eingreift und Neurofilament-Spiegel senken kann.

Die symptomatische Therapie hat einen zentralen Stellenwert. Die nicht-invasive Beatmung verbessert Lebensqualität und Überleben signifikant. Bei ausgeprägter Dysphagie kann eine perkutane endoskopische Gastrostomie indiziert sein. Spastik wird unter anderem mit Baclofen oder Tizanidin behandelt. Logopädie, Physiotherapie, Atemtherapie sowie eine frühzeitige palliativmedizinische Mitbetreuung sind integrale Bestandteile der Versorgung. Evidenz zeigt, dass die Betreuung in multidisziplinären spezialisierten Zentren die Prognose verbessert.

Differentialdiagnostisch müssen unter anderem die multifokale motorische Neuropathie, die Myasthenia gravis, spinale Muskelatrophien, zervikale Myelopathien oder das Kennedy-Syndrom abgegrenzt werden, da einige dieser Erkrankungen behandelbar sind. Innerhalb des ALS-Spektrums existieren Sonderformen wie die primäre Lateralsklerose mit isolierter Beteiligung des oberen Motoneurons und die progressive Muskelatrophie mit überwiegender Schädigung des unteren Motoneurons.

In der aktuellen Forschung stehen genetische und RNA-basierte Therapien, Biomarkerentwicklung sowie immunmodulatorische Ansätze im Vordergrund. Die moderne Sichtweise versteht ALS zunehmend als systemische neurodegenerative Erkrankung mit molekular definierbaren Subtypen und Überlappungen zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur frontotemporalen Demenz.

Genetik

Die Mehrheit der ALS-Fälle ist nicht erblich, aber ein relevanter Anteil – etwa jeder zehnte Fall – hat eine klare genetische Ursache.

Etwa 90–95 % der Erkrankungen sind sporadisch, das heißt, sie treten ohne erkennbare familiäre Häufung auf. In diesen Fällen liegt meist keine klar nachweisbare vererbbare Mutation vor, auch wenn genetische Risikofaktoren eine Rolle spielen können.

Ungefähr 5–10 % der Fälle sind familiär und werden durch krankheitsverursachende Mutationen in bestimmten Genen ausgelöst. Die häufigsten betroffenen Gene sind C9orf72, SOD1, TARDBP und FUS. Besonders die C9orf72-Mutation ist in Europa die häufigste genetische Ursache und kann zusätzlich mit einer frontotemporalen Demenz assoziiert sein.

Die Vererbung erfolgt meist autosomal-dominant. Das bedeutet, dass Kinder eines betroffenen Elternteils ein 50 %iges Risiko haben, die Mutation zu erben. Allerdings kann die sogenannte Penetranz variabel sein, das heißt, nicht jeder Mutationsträger entwickelt zwangsläufig eine Erkrankung.

Wichtig ist außerdem, dass auch bei scheinbar sporadischen Fällen genetische Veränderungen vorliegen können, ohne dass eine Familienanamnese bekannt ist. Daher wird bei jüngeren Erkrankten oder bei positiver Familienanamnese häufig eine genetische Beratung empfohlen.

Diagnostik

Die Diagnosestellung der ALS ist primär klinisch und basiert auf dem Nachweis einer fortschreitenden Degeneration von oberen und unteren Motoneuronen bei gleichzeitigem Ausschluss anderer Ursachen. Da es keinen einzelnen beweisenden Labortest gibt, handelt es sich um eine Ausschluss- und Konsensusdiagnose.

Klinisch müssen Zeichen des oberen Motoneurons wie Spastik, gesteigerte Muskeleigenreflexe und pathologische Reflexe sowie Zeichen des unteren Motoneurons wie Muskelatrophie, Paresen und Faszikulationen nachweisbar sein. Entscheidend ist, dass diese Befunde in mehreren Körperregionen auftreten und progredient sind.

Zur Standardisierung werden die El Escorial Criteria verwendet. Diese definieren, in wie vielen anatomischen Regionen Zeichen des oberen und unteren Motoneurons vorliegen müssen, um die Diagnose als möglich, wahrscheinlich oder sicher einzuordnen. Erweiternd beziehen die Awaji-Kriterien elektromyographische Befunde stärker ein.

Die Elektromyographie (EMG) ist eine zentrale Zusatzuntersuchung. Sie zeigt Zeichen akuter und chronischer Denervierung wie Fibrillationen, positive scharfe Wellen und großamplitudige, polyphasische motorische Einheiten. Diese Befunde können auch in klinisch noch unauffälligen Muskeln auftreten und erhöhen die diagnostische Sicherheit.

Eine Magnetresonanztomographie (MRT) von Gehirn und Rückenmark dient nicht dem direkten Nachweis der ALS, sondern dem Ausschluss struktureller Ursachen wie zervikaler Myelopathie, Tumoren oder entzündlicher Erkrankungen. Laboruntersuchungen und Liquordiagnostik sind meist unauffällig, helfen jedoch bei der Abgrenzung von Differentialdiagnosen.

Zunehmend werden Neurofilament-Leichtketten im Serum oder Liquor bestimmt. Erhöhte Werte sprechen für eine axonale Degeneration und korrelieren mit Krankheitsaktivität und Prognose, sind jedoch nicht spezifisch für ALS.

Bei familiärer Belastung, jungem Erkrankungsbeginn oder klinischem Verdacht wird eine genetische Testung empfohlen, insbesondere auf Mutationen in C9orf72 oder SOD1.

Behandlung

Eine heilende Therapie existiert derzeit nicht. Die Behandlung verfolgt drei Hauptziele: Verlangsamung der Progression, Symptomkontrolle und Erhalt der Lebensqualität.

Die krankheitsmodifizierende Standardtherapie ist Riluzol. Es reduziert die glutamaterge Neurotransmission und verlängert das Überleben um mehrere Monate. Edaravon wirkt antioxidativ und kann bei ausgewählten Patientinnen und Patienten das Fortschreiten moderat verlangsamen. Für Betroffene mit nachgewiesener SOD1-Mutation steht mit Tofersen eine Antisense-Therapie zur Verfügung, die gezielt in die Genexpression eingreift und Biomarker wie Neurofilamente senken kann.

Von besonders hoher prognostischer Bedeutung ist die nicht-invasive Beatmung (NIV). Sie verbessert nachweislich Lebensqualität und Überlebenszeit bei respiratorischer Insuffizienz. Bei ausgeprägter Schluckstörung kann eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) zur Sicherung der Ernährung indiziert sein.

Spastik wird medikamentös unter anderem mit Baclofen oder Tizanidin behandelt. Gegen vermehrten Speichelfluss können anticholinerge Substanzen oder Botulinumtoxin-Injektionen eingesetzt werden. Muskelkrämpfe, Schmerzen, Angst und depressive Symptome werden symptomorientiert behandelt.

Evidenz zeigt, dass die Betreuung in einem multidisziplinären ALS-Zentrum mit Neurologie, Pneumologie, Physiotherapie, Logopädie, Ernährungsberatung und Palliativmedizin die Prognose verbessert und Krankenhausaufenthalte reduziert.

Ansprechzentren in Österreich

In Österreich gibt es mehrere Ansprechstellen und Zentren, an die du dich wenden kannst, wenn es um die Diagnostik, Therapie und Betreuung von ALS (Amyotropher Lateralsklerose) geht. Da ALS eine seltene und komplexe Erkrankung ist, werden Betroffene häufig in spezialisierten neurologischen Abteilungen oder Zentren für neuromuskuläre Erkrankungen behandelt.

 Spezialisierte ALS-/Neurologie-Anlaufstellen

 Größere neurologische Krankenhäuser und Abteilungen

• Universitätsklinik für Neurologie (Salzburg) – Neurologische Abteilung an der Christian Doppler Klinik, Salzburg, geeignet für neurologische Diagnostik inklusive Motoneuronerkrankungen.

• Universitätsklinik für Neurologie (Graz) – Fachzentrum für neurologische Erkrankungen in Graz.

• Neurological Centre Rosenhügel (Teil des Gesundheitsverbunds Wien) – Allgemeiner neurologischer Versorgungsstandort mit Möglichkeiten zur Abklärung neurologischer Erkrankungen.

• Pavillon A – Neurologische Abteilung – Klinik Hietzing – Neurologie innerhalb der Hietzinger Klinik (Wien).

In größeren Krankenhäusern wie dem Allgemeinen Krankenhaus der Stadt Wien (AKH) gibt es spezialisierte Neurologie-Teams, die ALS-Patientinnen betreuen können. Laut klinischer Informationen gehört das AKH Vienna General Hospital zu den Einrichtungen mit Erfahrung in der Versorgung von ALS-Patientinnen.

 Spezielle ALS-Klinik und multidisziplinäre Versorgung

• In Wien existiert eine dedizierte ALS-Klinik an der Medizinischen Universität Wien, die eine multidisziplinäre Versorgung inklusive Diagnostik, Therapieplanung, genetischer Abklärung und interdisziplinärer Betreuung anbietet. Hier arbeiten Neurologie, Pneumologie, Physiotherapie, Logopädie und weitere Fachbereiche zusammen – das Zentrum versorgt jährlich viele neue ALS-Fälle und fungiert auch als Referenzzentrum für genetische Diagnostik.

 Rehabilitation und interdisziplinäre Unterstützung

Zur Unterstützung im Verlauf der Erkrankung können neurologisch orientierte Reha-Einrichtungen helfen, insbesondere für Funktionen wie Atemtherapie, Mobilisation oder Alltagstraining:

• Neurologisches Rehabilitationszentrum (NRZ) Rosenhügel – neurologische Rehabilitation in Wien.

• OptimaMed Neurologische Rehabilitation Kittsee – neurologisch ausgerichtete Reha-Einrichtung in Kittsee.

• Klinikum Bad Hall + Bad Schallerbach, Standort Bad Hall und weitere Reha-Zentren bieten Rehabilitationsprogramme, die auch für ALS-Patient*innen relevant sein können.

Weitere Hinweise

• Die Zentren für seltene Erkrankungen in Österreich listen spezialisierte Expertisezentren für seltene neurologische und neuromuskuläre Erkrankungen; dort kann man ebenfalls an ALS-Spezialist*innen vermittelt werden.

• In vielen Fällen beginnt der Kontakt über die Neurologische Abteilung eines Universitätsklinikums, die dann die weitere Betreuung und interdisziplinäre Versorgung koordiniert.

Leitlinien

·       European Academy of Neurology (EAN)Andersen PM et al. EFNS/EAN guidelines on the clinical management of amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol. 2012 (aktualisierte Empfehlungen seither integriert).→ Evidenzbasierte Empfehlungen zu Diagnostik, Beatmung, PEG, medikamentöser Therapie.

·       American Academy of Neurology (AAN)Miller RG et al. Practice parameter update: The care of the patient with ALS. Neurology. 2009 (Updates 2016).→ Evidenzgrade für Riluzol, NIV, PEG, multidisziplinäre Versorgung.

·       Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)S3-Leitlinie Motoneuronerkrankungen (aktuelle Version).→ Evidenzbasierte deutschsprachige Leitlinie.