Neuroendokrine Tumoren – wenn hormonbildende Zellen entarten

Neuroendokrine Tumoren (NET): Seltene Tumoren mit vielen Gesichtern – Symptome, Diagnose, moderne Therapien und Leben mit der Erkrankung

Neuroendokrine Tumoren gehören zu einer seltenen Gruppe von Tumorerkrankungen, die aus sogenannten neuroendokrinen Zellen entstehen. Diese spezialisierten Zellen kommen nahezu im gesamten Körper vor und besitzen Eigenschaften von Nervenzellen sowie hormonproduzierenden Drüsenzellen. Ihre Aufgabe besteht darin, Hormone oder hormonähnliche Botenstoffe freizusetzen, welche zahlreiche Körperfunktionen steuern.

Da neuroendokrine Zellen in vielen Organen vorkommen, können neuroendokrine Tumoren grundsätzlich überall entstehen. Besonders häufig entwickeln sie sich im Magen-Darm-Trakt, im Dünndarm, in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas), im Enddarm sowie in der Lunge. Deutlich seltener sind sie beispielsweise in der Schilddrüse, den Nebennieren oder anderen Organen zu finden.

Neuroendokrine Tumoren unterscheiden sich erheblich voneinander. Manche wachsen über viele Jahre sehr langsam und verursachen kaum Beschwerden, während andere aggressiv verlaufen und sich rasch ausbreiten. Diese große Vielfalt macht die Erkrankung diagnostisch und therapeutisch besonders anspruchsvoll.

Wie häufig sind neuroendokrine Tumoren?

Neuroendokrine Tumoren gelten als seltene Erkrankung. Die Zahl der Neuerkrankungen nimmt jedoch seit Jahren kontinuierlich zu. Dies liegt nicht unbedingt daran, dass die Erkrankung häufiger wird, sondern vor allem daran, dass moderne bildgebende Verfahren und verbesserte diagnostische Möglichkeiten deutlich mehr Tumoren erkennen als früher.

Heute werden in Europa etwa fünf bis acht Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner jährlich diagnostiziert. Viele Patientinnen und Patienten leben aufgrund der verbesserten Behandlungsmöglichkeiten viele Jahre mit ihrer Erkrankung.

Welche Arten neuroendokriner Tumoren gibt es?

Fachleute unterscheiden neuroendokrine Tumoren nach verschiedenen Kriterien.

Ein wichtiger Unterschied besteht zwischen hormonaktiven (funktionellen) und hormoninaktiven (nicht funktionellen) Tumoren.

Funktionelle Tumoren produzieren große Mengen bestimmter Hormone und verursachen dadurch typische Beschwerden. Nicht funktionelle Tumoren bilden entweder keine Hormone oder nur geringe Mengen und bleiben deshalb oft lange unbemerkt.

Darüber hinaus erfolgt eine Einteilung nach dem sogenannten Differenzierungsgrad und der Zellteilungsrate (Ki-67-Index). Gut differenzierte Tumoren wachsen meist langsam und werden als Grad 1 oder Grad 2 eingestuft. Grad-3-Tumoren besitzen eine höhere Zellteilungsrate, während neuroendokrine Karzinome (NEC) besonders aggressiv wachsen und eine intensivere Behandlung erfordern.

Symptome – warum die Erkrankung häufig spät erkannt wird

Die Beschwerden hängen stark davon ab, in welchem Organ der Tumor entstanden ist, wie groß er ist und ob Hormone produziert werden.

Viele Betroffene bemerken zunächst keinerlei Symptome. Die Erkrankung wird häufig zufällig im Rahmen einer Darmspiegelung oder einer Computertomographie entdeckt.

Erste Beschwerden können sehr unspezifisch sein. Dazu gehören Bauchschmerzen, Völlegefühl, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust oder anhaltende Müdigkeit. Je nach Lage des Tumors können auch Durchfall, Verstopfung, Husten oder Atemnot auftreten.

Funktionelle neuroendokrine Tumoren verursachen zusätzlich hormonbedingte Beschwerden.

Ein Insulinom führt durch eine übermäßige Insulinproduktion zu Unterzuckerungen mit Schweißausbrüchen, Zittern, Herzrasen oder Bewusstseinsstörungen.

Ein Gastrinom produziert große Mengen Gastrin und verursacht wiederkehrende Magengeschwüre, starke Magenschmerzen und Durchfälle.

Ein Glukagonom kann Gewichtsverlust, Diabetes mellitus und charakteristische Hautveränderungen hervorrufen.

VIPome verursachen massive wässrige Durchfälle und einen erheblichen Flüssigkeitsverlust.

Das Karzinoid-Syndrom

Eine besondere Form hormonbedingter Beschwerden stellt das Karzinoid-Syndrom dar. Es tritt vor allem bei neuroendokrinen Tumoren des Dünndarms auf, wenn bereits Lebermetastasen vorhanden sind.

Dabei gelangen große Mengen Serotonin und anderer Botenstoffe direkt in den Blutkreislauf.

Typische Beschwerden sind plötzlich auftretende Hautrötungen (Flush), anfallsartige Durchfälle, Herzrasen, Bauchkrämpfe und pfeifende Atemgeräusche. Langfristig können sich Veränderungen der Herzklappen entwickeln, die als Karzinoid-Herzerkrankung bezeichnet werden.

Wie wird die Diagnose gestellt?

Da die Beschwerden häufig unspezifisch sind, vergehen bis zur Diagnosestellung oftmals Monate oder sogar Jahre.

Am Beginn stehen ein ausführliches ärztliches Gespräch und eine körperliche Untersuchung.

Anschließend folgen Blut- und Urinuntersuchungen. Dabei können verschiedene Tumormarker bestimmt werden. Häufig wird Chromogranin A gemessen, obwohl dieser Wert durch Medikamente oder andere Erkrankungen beeinflusst werden kann. Je nach Verdacht werden außerdem Serotonin oder dessen Abbauprodukt 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im 24-Stunden-Urin bestimmt.

Für die genaue Lokalisation kommen moderne bildgebende Verfahren zum Einsatz. Computertomographie und Magnetresonanztomographie liefern wichtige Informationen über Größe und Ausbreitung des Tumors.

Eine besondere Bedeutung besitzt die Somatostatin-Rezeptor-PET/CT mit Gallium-68 oder Kupfer-64 markierten Tracern. Sie ermöglicht eine sehr empfindliche Darstellung neuroendokriner Tumoren und ihrer Metastasen und spielt heute sowohl für die Diagnostik als auch für die Therapieplanung eine zentrale Rolle.

Die endgültige Diagnose erfolgt durch eine Gewebeprobe (Biopsie). Unter dem Mikroskop bestimmen Pathologinnen und Pathologen den Tumortyp sowie den Ki-67-Proliferationsindex, der wichtige Aussagen über das Wachstum und die Prognose erlaubt.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

Die Therapie richtet sich nach Tumorart, Wachstumsgeschwindigkeit, Ausbreitung, Hormonproduktion und dem allgemeinen Gesundheitszustand der Patientin oder des Patienten.

Operation

Ist der Tumor auf ein Organ begrenzt, stellt die vollständige operative Entfernung die wichtigste Behandlung dar und bietet häufig die besten Heilungschancen.

Auch bei bereits vorhandenen Metastasen kann eine Operation sinnvoll sein, wenn dadurch die Tumormasse deutlich reduziert oder Beschwerden gelindert werden.

Somatostatin-Analoga

Viele neuroendokrine Tumoren besitzen Somatostatin-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche.

Medikamente wie Octreotid oder Lanreotid binden an diese Rezeptoren und hemmen sowohl die Hormonproduktion als auch das Tumorwachstum. Sie gelten bei langsam wachsenden NET als Standardtherapie und verbessern häufig die Lebensqualität erheblich.

Zielgerichtete Therapien

Bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren stehen zielgerichtete Medikamente zur Verfügung.

Everolimus hemmt den mTOR-Signalweg und kann das Tumorwachstum verlangsamen.

Sunitinib blockiert verschiedene Wachstumsfaktoren und wird insbesondere bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse eingesetzt.

Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT)

Eine der wichtigsten Innovationen der letzten Jahre ist die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie.

Dabei wird ein radioaktiv markiertes Somatostatin-Analogon, beispielsweise Lutetium-177-DOTATATE, gezielt an die Tumorzellen transportiert. Die Strahlung wirkt überwiegend direkt im Tumorgewebe und schont das umliegende gesunde Gewebe weitgehend.

Die PRRT kann das Tumorwachstum deutlich verzögern, Beschwerden lindern und das progressionsfreie Überleben verlängern.

Chemotherapie

Eine klassische Chemotherapie spielt vor allem bei aggressiven neuroendokrinen Karzinomen sowie bei einigen neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse eine wichtige Rolle.

Je nach Tumorart kommen unterschiedliche Medikamentenkombinationen zum Einsatz.

Lokale Therapien von Lebermetastasen

Da neuroendokrine Tumoren bevorzugt in die Leber metastasieren, können lokale Verfahren eingesetzt werden.

Hierzu gehören Radiofrequenzablation, Mikrowellenablation, transarterielle Embolisation (TAE), transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder selektive interne Radiotherapie (SIRT). Ziel ist es, das Tumorwachstum zu kontrollieren und hormonbedingte Beschwerden zu lindern.

Komplikationen

Unbehandelt können neuroendokrine Tumoren erhebliche Komplikationen verursachen.

Tumoren des Darms können zu Darmverschlüssen oder Blutungen führen.

Hormonproduzierende Tumoren verursachen schwere Stoffwechselstörungen, wiederkehrende Unterzuckerungen oder ausgeprägte Flüssigkeitsverluste.

Beim Karzinoid-Syndrom kann sich langfristig eine Schädigung der Herzklappen entwickeln, wodurch eine Herzschwäche entstehen kann.

Größere Tumoren können benachbarte Organe verdrängen oder wichtige Blutgefäße einengen.

Metastasen – wenn sich der Tumor ausbreitet

Die Leber ist das mit Abstand häufigste Zielorgan von Metastasen neuroendokriner Tumoren. Daneben können sich Tochtergeschwülste in Lymphknoten, Knochen, Bauchfell oder Lunge entwickeln.

Lebermetastasen spielen eine besondere Rolle, da sie häufig erstmals zur Entwicklung des Karzinoid-Syndroms führen. Dennoch können viele Patientinnen und Patienten dank moderner Therapien selbst mit Lebermetastasen über viele Jahre eine gute Lebensqualität erreichen.

Ob Metastasen auftreten, hängt unter anderem von der Größe des Primärtumors, seinem Differenzierungsgrad sowie dem Ki-67-Index ab.

Neuroendokrine Tumoren (NET) können grundsätzlich auch Hirnmetastasen bilden, allerdings ist dies vergleichsweise selten. Wie häufig Hirnmetastasen auftreten, hängt wesentlich von der Art und Aggressivität des Tumors ab.

Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (NET Grad 1 und Grad 2), die den Großteil der neuroendokrinen Tumoren ausmachen, metastasieren am häufigsten in die Leber, Lymphknoten, Knochen und seltener in die Lunge. Hirnmetastasen kommen bei diesen langsam wachsenden Tumoren nur in Ausnahmefällen vor.

Anders verhält es sich bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC), insbesondere beim kleinzelligen neuroendokrinen Karzinom der Lunge oder anderen hochgradigen neuroendokrinen Karzinomen. Diese Tumoren wachsen deutlich aggressiver und können häufiger Metastasen im Gehirn entwickeln. In verschiedenen Studien wird die Häufigkeit von Hirnmetastasen bei hochgradigen neuroendokrinen Neoplasien mit etwa 1 bis 5 % angegeben, bei bestimmten aggressiven Untergruppen – insbesondere beim kleinzelligen Lungenkarzinom – liegt sie deutlich höher.

Symptome von Hirnmetastasen

Ob Hirnmetastasen Beschwerden verursachen, hängt von ihrer Größe, Anzahl und Lage ab.

Mögliche Symptome sind:

• anhaltende oder neu auftretende Kopfschmerzen

• Übelkeit und Erbrechen, insbesondere morgens

• epileptische Anfälle

• Schwindel oder Gleichgewichtsstörungen

• Sehstörungen

• Sprachstörungen

• Lähmungen oder Taubheitsgefühle

• Konzentrations- und Gedächtnisstörungen

• Persönlichkeitsveränderungen oder Verwirrtheit

Treten solche Beschwerden neu auf, sollten sie rasch ärztlich abgeklärt werden.

Wie werden Hirnmetastasen diagnostiziert?

Die wichtigste Untersuchung ist die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns mit Kontrastmittel. Sie ist deutlich empfindlicher als eine Computertomographie (CT) und kann auch kleine Metastasen nachweisen.

Ein routinemäßiges Hirn-MRT wird bei langsam wachsenden NET ohne neurologische Symptome in der Regel nicht durchgeführt. Besteht jedoch der Verdacht auf Hirnmetastasen oder handelt es sich um ein hochgradiges neuroendokrines Karzinom, gehört die Bildgebung des Gehirns häufig zur Diagnostik.

Behandlung von Hirnmetastasen

Die Therapie richtet sich nach der Anzahl und Größe der Metastasen, ihrer Lage im Gehirn, der Tumorbiologie und dem Allgemeinzustand der betroffenen Person.

Je nach Situation kommen infrage:

• operative Entfernung einzelner Hirnmetastasen

• stereotaktische Radiochirurgie (präzise Hochdosisbestrahlung, z. B. Gamma Knife oder CyberKnife)

• Strahlentherapie des gesamten Gehirns bei multiplen Metastasen

• systemische Therapien wie Chemotherapie oder zielgerichtete Medikamente, sofern sie für den jeweiligen Tumortyp geeignet sind

• unterstützende Behandlung mit Kortikosteroiden zur Verringerung von Hirnödemen und Antiepileptika bei Krampfanfällen

Nachsorge

Nach erfolgreicher Behandlung sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen unverzichtbar.

Je nach Tumorart erfolgen diese in individuellen Abständen und umfassen körperliche Untersuchungen, Laborwerte sowie bildgebende Verfahren wie CT, MRT oder Somatostatin-Rezeptor-PET/CT.

Durch die engmaschige Nachsorge können Rückfälle oder ein Fortschreiten der Erkrankung frühzeitig erkannt und behandelt werden.

Leben mit neuroendokrinen Tumoren

Die Diagnose eines neuroendokrinen Tumors verändert das Leben vieler Betroffener erheblich. Dank moderner Diagnostik und neuer Therapieoptionen hat sich die Prognose jedoch in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. Viele neuroendokrine Tumoren wachsen langsam und lassen sich über lange Zeit erfolgreich kontrollieren.

Eine Behandlung in spezialisierten Zentren mit einem interdisziplinären Team aus Onkologie, Endokrinologie, Chirurgie, Nuklearmedizin, Radiologie und Pathologie ermöglicht eine individuell abgestimmte Therapie. Ebenso wichtig sind psychoonkologische Unterstützung, Ernährungsberatung und Bewegung, um die Lebensqualität nachhaltig zu erhalten.

Kurz zusammengefasst:

Neuroendokrine Tumoren gehören zu den seltenen, aber sehr komplexen Krebserkrankungen. Ihre Symptome sind häufig unspezifisch, weshalb die Diagnose oftmals erst spät gestellt wird. Moderne Bildgebung, präzise molekulare Diagnostik und innovative Therapien wie Somatostatin-Analoga, zielgerichtete Medikamente oder die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie haben die Behandlungsmöglichkeiten in den vergangenen Jahren deutlich erweitert. Auch bei fortgeschrittener Erkrankung und Metastasen können heute vielfach langfristige Krankheitskontrolle, Symptomlinderung und eine gute Lebensqualität erreicht werden.

Quellen (Auswahl):

• European Society for Medical Oncology (ESMO). Clinical Practice Guideline: Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms.

• European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS). Consensus Guidelines for the Management of Neuroendocrine Neoplasms.

• National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Neuroendocrine and Adrenal Tumors Guidelines.

• World Health Organization (WHO). Classification of Endocrine and Neuroendocrine Tumours, 5th Edition.

• Pavel M et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology.

• Strosberg J et al. Phase III Trial of Lutetium-177-DOTATATE for Midgut Neuroendocrine Tumors (NETTER-1). New England Journal of Medicine.